Pelacarsen, fármaco experimental de Novartis que reducía la Lp(a), fracasó en un ensayo clínico, sorprendiendo a cardiólogos y poniendo en duda esta estrategia cardiovascular.
El fármaco experimental pelacarsen, desarrollado por Novartis y considerado durante años como una de las grandes promesas para prevenir ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y muertes por enfermedades cardiovasculares, fracasó en un amplio ensayo clínico, un resultado que tomó por sorpresa a especialistas en cardiología.
Novartis informó el viernes que el medicamento no logró alcanzar el objetivo esperado en el estudio, aunque la compañía no dio a conocer inicialmente los detalles completos de los resultados. El conjunto de datos será presentado en noviembre durante la reunión anual de la Asociación Estadounidense del Corazón, acompañado de un artículo que será publicado en una importante revista médica.
El anuncio provocó una fuerte reacción entre cardiólogos que habían seguido de cerca el desarrollo de pelacarsen. El Dr. David Maron, presidente de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, calificó el resultado como un golpe muy importante para el campo, mientras que el cardiólogo de Yale, Harlan Krumholz, expresó su profunda decepción ante el desenlace del ensayo.
Pelacarsen fue diseñado para reducir los niveles de lipoproteína(a), conocida como Lp(a), una sustancia que se considera un importante factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Durante años, distintas investigaciones habían encontrado una asociación entre niveles elevados de esta lipoproteína y una mayor probabilidad de sufrir problemas cardíacos y cerebrovasculares.
La expectativa de los especialistas era que disminuir la Lp(a) pudiera traducirse en una reducción de los infartos y accidentes cerebrovasculares, incluso entre personas que ya mantienen hábitos considerados saludables. El interés era especialmente alto porque la Lp(a) se ha relacionado con eventos cardiovasculares en personas que mantienen bajo control otros factores tradicionales, como el colesterol y la presión arterial, no fuman, hacen ejercicio y no presentan obesidad.
Por ello, algunos cardiólogos consideraban que los medicamentos dirigidos contra la Lp(a) podían convertirse en una herramienta de gran importancia, comparable en ciertos aspectos con el impacto que tuvieron las estatinas en el tratamiento y prevención de las enfermedades cardiovasculares.
La Lp(a) presenta además una característica que la diferencia de otros factores de riesgo. Mientras que los niveles de colesterol pueden modificarse mediante la alimentación, el peso corporal y otros cambios en el estilo de vida, la concentración de Lp(a) está determinada principalmente por los genes y permanece relativamente estable durante la vida de una persona.
De acuerdo con la información del estudio, aproximadamente una de cada cinco personas presenta niveles elevados de Lp(a), lo que representa entre mil 400 y 2 mil millones de personas en todo el mundo.
Los niveles más altos se han asociado con un incremento considerable del riesgo de sufrir un infarto o un accidente cerebrovascular. Según los datos citados en la investigación, concentraciones superiores a 250 miligramos por decilitro, presentes en alrededor del 10 por ciento de la población mundial, se relacionan con aproximadamente el doble de riesgo de estos eventos. Incluso concentraciones ligeramente superiores a los valores normales pueden incrementar el riesgo cardiovascular.
La importancia de estos datos había alimentado las expectativas alrededor de pelacarsen. En un estudio anterior, el medicamento consiguió reducir los niveles de Lp(a) aproximadamente 80 por ciento, un resultado que llevó a pensar que disminuir de manera significativa esta sustancia podría traducirse en una reducción de los eventos cardiovasculares.
Sin embargo, el ensayo clínico a gran escala no confirmó esa expectativa. El estudio de Novartis se prolongó durante siete años e incluyó a 8 mil 323 personas con niveles elevados de Lp(a) y antecedentes de enfermedades cardíacas.
Los participantes recibieron mensualmente una inyección de pelacarsen o un placebo mediante una jeringa precargada, un sistema de administración que guarda similitudes con el utilizado por algunos medicamentos destinados al tratamiento de la obesidad.
La compañía dio a conocer el fracaso del ensayo de manera inicial y se espera que los resultados completos permitan conocer con precisión qué ocurrió y por qué la importante reducción de Lp(a) observada anteriormente no se tradujo en el beneficio cardiovascular esperado.
El resultado también representa un recordatorio para la investigación médica: demostrar que una sustancia está asociada con una enfermedad no significa necesariamente que reducirla vaya a evitar esa enfermedad.
El cardiólogo Harlan Krumholz señaló precisamente esta lección a partir del resultado. Una asociación estadística puede ser fuerte y mantenerse de manera consistente en diferentes investigaciones sin que necesariamente exista una relación directa de causa y efecto. En otras palabras, un factor puede ser una señal que acompaña a una enfermedad sin ser el elemento que la provoca.
Un ejemplo sencillo es el envejecimiento. Las arrugas aparecen asociadas con el paso de los años, pero eliminarlas no impediría el envejecimiento. De manera similar, el hecho de que niveles elevados de Lp(a) estén relacionados con un mayor riesgo cardiovascular no garantiza que reducirlos, por sí solo, vaya a eliminar ese riesgo.
Los especialistas ya habían enfrentado recientemente una situación similar. En agosto, otro medicamento que buscaba reducir la inflamación tampoco logró demostrar que protegiera contra las enfermedades cardiovasculares, un resultado que igualmente generó sorpresa entre los cardiólogos.
La historia de la investigación cardiovascular también contiene otros ejemplos. Durante años, los especialistas pensaron que aumentar los niveles de HDL, conocido popularmente como el «colesterol bueno», podría proteger frente a las enfermedades cardíacas.
Uno de los medicamentos desarrollados bajo esa hipótesis fue torcetrapib. El fármaco consiguió aumentar los niveles de HDL, pero fracasó en un ensayo clínico de gran escala y, de hecho, terminó asociado con un incremento de determinados riesgos. El resultado ayudó a demostrar que los niveles elevados de HDL podían funcionar como un indicador de menor riesgo, sin necesariamente ser la causa de esa protección.
El fracaso de pelacarsen abre ahora una discusión similar en torno a la Lp(a). La pregunta central es si esta lipoproteína es realmente una causa directa de los eventos cardiovasculares o si su presencia elevada representa, al menos en parte, un marcador asociado con otros procesos que provocan las enfermedades.
A pesar del resultado de Novartis, la hipótesis todavía no está completamente descartada. Otras compañías farmacéuticas, entre ellas Amgen y Eli Lilly, también desarrollan tratamientos destinados a reducir la Lp(a) y llevan a cabo ensayos clínicos de gran escala.
Los resultados de esas investigaciones serán especialmente relevantes porque podrían ayudar a determinar si el fracaso de pelacarsen representa un problema específico de ese medicamento o si, por el contrario, demuestra que reducir la Lp(a) no es suficiente para prevenir los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
El interés por esta línea de investigación había sido tan elevado que, apenas dos días antes de conocerse el fracaso del ensayo, se había informado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, la FDA, sobre la intención de solicitar autorización para comercializar el medicamento.
Ahora, los especialistas tendrán que esperar a conocer los resultados completos para evaluar las causas del fracaso y sus implicaciones para el desarrollo de otros tratamientos.
El desenlace no significa que la Lp(a) deje de ser un factor relevante en la evaluación del riesgo cardiovascular. Tampoco determina por sí mismo que todos los medicamentos dirigidos contra ella vayan a fracasar. Lo que sí hace es poner en duda la expectativa de que reducir de manera considerable sus niveles sea suficiente para prevenir eventos cardiovasculares.
Para la cardiología, el resultado constituye un nuevo recordatorio de la importancia de los ensayos clínicos aleatorizados. Una teoría puede parecer sólida a partir de estudios observacionales y análisis biológicos, pero necesita ser puesta a prueba en investigaciones controladas antes de determinar si un tratamiento realmente beneficia a los pacientes.
Por ahora, la atención se concentra en los datos completos del ensayo de Novartis y en los resultados que posteriormente puedan ofrecer los estudios de Amgen y Eli Lilly. Estos trabajos podrían determinar si la estrategia de reducir la Lp(a) todavía tiene futuro como herramienta para prevenir infartos y accidentes cerebrovasculares o si los investigadores deberán buscar nuevas explicaciones y tratamientos.
«Esto nos lleva a preguntarnos si esta es un área fructífera en la que continuar», planteó Krumholz tras conocer el resultado.
La respuesta dependerá en buena medida de lo que revelen los datos completos y de lo que ocurra con los medicamentos que continúan en investigación. El fracaso de pelacarsen, sin embargo, ya dejó una conclusión importante: en medicina, reducir un factor asociado con una enfermedad no garantiza que el riesgo desaparezca.
